“Dasar molekuler dari pengenalan kekebalan perantara sel T dan preposisi diri sendiri atau bukan
Bukti pertama menunjukkan bahwa sel T dapat digunakan untuk mengenali kanker didasarkan pada deskripsi yang disampaikan oleh Wolfel, dkk. Tumor infiltrasi limfosit (TILs) bisa membunuh sel tumor autologous antigen leukosit manusia (HLA). Pada tahun 1991, karakterisasi molekuler antigen tumor pertama oleh sel T diteliti oleh Van der Bruggen. Penemuan ini, diikuti dengan identifikasi beberapa TA-spesifik lainya yang merupakan target molekul sel T, sehingga memberikan kesempatan bagi intervensi immunotherapeutic.
Salah satu kategori dari TA termasuk diferensiasi melanoma antigen (MDA) yang ekspresinya dibagi oleh sel melanoma dan epitel melanosit normal. Sel di testis dan sel-sel kanker diberi nama antigen penguji kanker (CTA). Identifikasi CTA dan MDA serta keterkaitan masing-masing epitop dengan molekul HLA tertentu mendorongnya untuk menggunakan derivasi molekul-molekul untuk TA-spesifik. Sebuah badan peningkatan literatur baru-baru ini telah fokus kepada asal-usul TA dari agen infeksi seperti human pappiloma virus atau mutasi protein imunogenik yang ekspresinya mungkin atau tidak mungkin digunakan bersama oleh pasien tumor berbeda dan tergantung pada frekuensi mutasi yang diberikan. Karya terbaru menunjukkan bahwa imunisasi terhadap antigen virus sangat menjanjikan . sudut pandang itu saat ini merupakan evaluasi retrospektif akan apa yang kita pelajari terutama memepelajari vaksinasi MDA-spesifik.
Vaksinasi epitop-spesifik anti kanker sebagai model untuk memahami penolakan kekebalan
Meskipun sejumlah besar percobaan vaksinasi pasien dengan TA, hasilnya sudah secara umum mengecewakan, namun dalam sebagian kasus, vaksin dapat memperpanjang frekuensi respon klinis dan atau kelangsungan hidup. Salah satunya sekarang adalah vaksin anti kanker yang disahkan pertama kali oleh Administrasi Makanan dan Obat.
Vaksin epitop-spesifik anti kanker diberikan kepada immunologist yang memepelajari tentang fungsi sistem kekebalan tubuh manusia.
Rekan paradoks adanya tumor sel T-spesifik (dalam sirkulasi dan dalam tumor) serta targetnya
Upaya vaksinasi anti kanker secara konsisten menimbulkan perluasan TA-spesifik sel-sel memori T di sirkulasi perifer, tapi hal ini jarang disertai dengan kanker regresi, sehingga menunjukkan bahwa penolakan tumor adalah fenomena yang kompleks dan melampaui pengenalan sel target oleh sel T. hal ini menyebabkan timbuln ya beberapa pertanyaan: apakah yang menyebabkan vaksin sel T mencapai lokasi tumor?
Status diam vaksin diinduksi oleh sel T
Di luar stadium II, pasien dengan payudara dan kanker usus besar atau melanoma mengalami depresi mendalam respon imun bawaan. Penekanan ini dicontohkan dengan mengurangi produk IFN-c dalam menanggapi TA-spesifik stimulasi ex vivo dan mengurangi tingkat induksi transduser sinyal dan aktivator transkripsi fosforilasi (STAT)-1 dalam sirkulasi kekebalan sel mengikuti penstimulasian ex vivo dengan tipe I interferon (IFN). Menariknya, meskipun pasien dengan pengalaman kanker mengalami penurunan respon yang signifikan menjadi stimulasi-IFN dibandingkan dengan orang sehat, depresi yang terjadi menunjukkan respon yang biasa terhadap stimulasi dan tahapan penyakitnya. Hal ini menunjukkan bahwa tumor diantara tiap individu itu dapat berbeda secara dramatis. Penelitian yang dilakukan oleh Lee dan peneliti lain lebih fokus kepada proses konstan terjadinya T cell pada TA-spesifik, sedangkan yang lain menganalisis tipe dan fungsi dari vaksin sel-T yang terdokumentasi bahwa respon TA-spesifik yang terjadi secara alami dapat konsisten ditingkatkan imunitasnya. Menurut model linier aktivasi sel T, setelah stimulasi, sel T memperluas diri dan menjadi aktif selama minggu pertama, serta memperoleh sifat sitotoksik. Setelah 2-3 minggu, sel T menjaga respon terhadap stimulasi antigen-spesifik dan melonggarkan fungsi sitotoksik. Model ini juga mendekati kinetika dari imunisasi TA-spesifik, yang tersedia dengan interval 1-3 minggu, dan respon imunitas sel T umumnya diuji seminggu setelah imunisasi. Perlu diperjelas bahwa aspek eferen imunisasi termasuk modus dari penelitian langsung dan farmakodinamik yang merupakan bagian intergral pengembangan rasional terapi imunisasi yang bertujuan untuk merangsang respon kekebalan spesifik sementara aspek eferen mencakup studi dari variabel tersebut yang menentukan efek dari vaksinasi yang dapat menimbulkan respon kekebalan setelah mereka diinduksi. Harus ditekankan juga bahwa studi tentang loop eferen vaksin tumor tetap penting untuk obat pengembang yang bertujuan untuk memahami mekanisme produk mereka.
Peran terbatas dari tumor immune escape sebagai prediktor dalam respon kekebalan
Evolusi dibawah seleksi negatif menunjukkan bahwa tekanan negatif yang kuat dikenakan pada fenotipe yang lunak. Untuk menjelaskan co-eksistensi dari respon imun terhadap serumpun kanker dengan pertumbuhan yang bersamaan, pilihan imun sering dilibatkan. Untuk menjelaskan mengapa tumor tumbuh pada kehadiran dari respon imun aktif, hasil dari beberapa kelompok telah menggambarkan dan mencirikan beberapa mekanisme potensial yang dimana tumor dapat lolos dari pengenalan imun. Bagaimanapun, pengamatan ini merujuk kepada kondisi ketika dimana tumor tidak mengalami imunoterapi dan keseimbangannya terserang antara host respon kekebalan dan kanker pertumbuhan. Oleh karena itu, ada kemungkinan bahwa lolosnya imunitas tubuh juga disebut sebagai editing kekebalan tubuh. Studi mereka menyarankan bahwa kurangnya respon terhadap imunoterapi adalah karena aktivasi terbatas terhadap respon imun dalam target organ daripada hilangnya sifat antigen oleh kanker sel.
Mikroenvironment tumor perlu dipelajari dan starategi dari seri biopsi
Sebagaimana TSD adalah jaringan spesifik, adalah hal yang sangat baik untuk mempelajari organ dari target yaitu kanker itu sendiri. Jadi, untuk memahami respon kekebalan kanker pada manusia, tumor harus dipelajari dengan mapan. Dengan demikian dapat disimpulkan bahwa tumor yang berhubungan dengan TSD dapat dipelajari dengan efektif dengan cara menangkap perubahan dari kronis menjadi proses inflamasi akut yang dipelajari secara berserial dan mempelajari tumor baik sebelum, selama, dan sesudah pengobatan. Bagaimanapun, karena tumor dihilangkan, sampel serial dari lesi yang sama untuk studi dinamis tidak dapat terselesaikan. Asumsi bahwa hilangnya tumor adalah wakil dari yang tersisa pada pasien sebagai target terapi segera terbukti ketidakakuratannya.
Lokalisasi yang disebabkan oleh vaksin sel T di situs tumor mungkin diperlukan tetapi tidak cukup untuk regresi tumor
lokalisasi dalam tumor berlabel indium 111 yang ditransfer oleh TILs adalah penting untuk respon klinis. Namun lokalisasi TILs ini tidak cukup , dan beberapa lesi menunjukkan serapan yang tidak menanggapi terapi. Sejak lokalisasi TILs pada organ yang dituju perlu penolakan tumor, kami menguji apakah vaksin yang disebabkan oleh sel T mancapai lokasi tumor atau tidak. Penelitian ini dilakukan pada lesi kanker sel yang selnya tidak mengekspresikan jumlah yg cukup dari alel HLA yang relevan, dimana ekspresi dari target MDA dipantau di paralel. Selanjutnya, lokalisasi vaksin sel T secara khusus dipantau dengan tetrameric HLA.
Peran mengejutkan dari IL-10
Anehnya, tingkat ekspresi tidak satupun dari mereka diprediksi tidak memberikan respon; sebaliknya, tingkat lebih tinggi dari IL-10 secara signifikan diprediksi memberikan respon. Analisis lebih lanjut menunjukkan bahwa IL-10 tidak hanya diekspresikan pada RNA melainkan juga pada tingkat protein dengan sel kanker. Retrospektif, observasi ini tidak mengherankan sebagaimana penelitian lain telah menduganya, bertentangan dari dugaan, ekspresi berlebih IL-10 adalah sebagai prediktor dari respon kekebalan.
Tingkat ekspresi HLA/TA oleh sel kanker tidak dapat memprediksi respon kekebalan
Merupakan logis bahwa keberhasilan vaksinasi TA-spesifik adalah didasarkan pada tingkat ekspresi dari target TA dengan sel kanker. Kami mengobservasi bahwa lesi yang terbiopsi dengan segera setelah pengobatan sebagaimana mereka menjalani respon biologis yang kemudian menyebabkan berkurangnya ekspresi dari target TA. Pengamatan ini menunjukkan bahwa imunoterapi bekerja. Hilangnya ekspresi TA tidak dapat dikaitkan dengan hilangnya sel kanker. Dengan demikian, hilangnya sel-sel kanker yang mengekspresikan TA ditargetkan oleh vaksin yang didahului oleh eliminasi dari populasi neoplastik.
Munculnya seluruh genom, yang menghasilkan hipotesis-studi
Sekitar tahun 1990, transkripsi seluruh genom memasuki tahapan investigasi klinis. Hipotesis ini menghasilkan strategi yang cocok dan terbukti sangat berharga untuk aplikasi pendekatan induktif yang bertujuan untuk mengatur respon kekebalan tubuh.
Pra-determinisme respon kekebalan
Usaha pertama untuk mengatasi seluruh determinasi tingkat genom mengakibatkan penolakan tumor adalah analisis dari melanoma terbiopsi sebelum dan sesudah perawatan dengan vaksinasi TA-spesifik dan sistemik administrasi bersamaan dari IL-10. Analisis pra-perawatan biopsi mengidentifikasi set gen secara berbeda terekspresi oleh lesi yang kemudian merespon perawatan. Observasi ini mengarahkan pada kesimpulan bahwa beberapa metastasis yang telah ditentukan untuk menanggapi imunoterapi dengan proses inflamasi yang sudah ada meskipun tidak cukup untuk menimbulkan tumor regresi spontan tapi dapat mengkondusifkan stimulasi kekebalan tubuh.
Kesamaan antara penolakan kanker dan aspek lain dari kehancuran mediasi-kekebalan jaringan-spesifik (TSD)
Pada penelitian terpisah, kami mengevaluasi aksi mekanisme sistemik administrasi IL-2. Penelitian ini mendemonstrasikan bahwa aksi mekanisme IL-2 adalah aktivasi tidak langsung yang diperantarai oleh badai sitokin yang dilepaskan oleh hasil dari sirkulasi sel IL-2. Efek di lokasi tumor adalah derajat besarnya kurang dari tingkat sistemik. Hal ini dapat menjelaskan mengapa respon kekebalan dikaitkan dengan jumlah dosis yang diterima oleh pasien. Karena salah satu lesi dari enam pasien yang diteliti menjalani respon klinis, untuk pertama kali kami melihat mesin transkripsi khusus untuk penolakan tumor. Anehnya beberapa transkrip dinyatakan secara khusus oleh lesi telah dijelaskan secara bersamaan oleh kelompok lain sebagai penanda allograft penolakan ginjal akut.
Dari tertundanya reaksi alergi terhadap penolakan tetap imunologis (ICR)
Pada tahun 1969, Jonas Salk menduga bahwa penolakan alograft, penolakan tumor, dan beragam fenomena autoimmune mewakili aspek fenomena kemiripan mediasi-kekebalan disebut sebagai “reaksi penundaan alergi”. ICR terdiri dari 4 fungsional komponen; 1. Aktivasi, 2. Mekanisme kekebalan efektor, 3. CXCR3, dan 4. CCR5
Bagaimana cara mendefinisikan ICR dipandu oleh pemahaman respon imun
Jelas bahwa kurangnya penolakan terhadap tumor selama imunoterapi adalah karena ketidakcukupan stimulasi dari respon kekebalan pada situs tumor daripada lolosnya tumor dari diaktifkannya respon kekebalan sepenuhnya. Analisis pasien dengan melanoma mengalami respon campuran dan perbandingan respon tumor dan tidak merespon terhadap perawatan., menunjukkan bahwa selama tumor yang merespon manampilkan status Inflamasi akut yang sangat aktif, pihak yg tidak merespon benar-benar secara imunologis diam seolah perawatan belum mencapai jaringan dari target. Terlebih lagi, definisi ICR mengarah kepada kesimpulan bahwa gen dan jalur diaktifkan selama TDS secara kualitatif yang serupa dengan yang berkaitan dengan konotasi prognostik yang baik dalam berbagai kanker.
Kesimpulan genetik pada respon kekebalan kanker manusia; peran latar belakang genetik dari host, ketidakstabilan neoplastik dan faktor eksternal.
Penelitian ini didasarkan pada pernyataan bahwa, jika ICR berlaku untuk auto-imunitas dan jika penolakan kanker merupakan suatu aspek dari autoimunitas, gen yang relevan dengan pengembangan autoimunitas harus mempengaruhi kanker kekebalan biologi. Penting untuk dicatat bahwa dalam penelitian ini, ekspresi dari reseptor individu sangat tidak prediktif dari respon kekebalan, tetapi underexpression yang berlebihan sangat ditunjukkan terhadap kebutuhan untuk melihat biomarkers dari respon kekebalan tubuh tidak sebagai entitas individu tetapi sesuai dengan fungsi gabungannya.
Genetika, dari host, tumor, dan lingkungan
Pengamatan dilakukan selama 2 dekade terakhir yang menunjukkan bahwa hal tersebut adalah kombinasi dari 3 hal yang menentukan respon kekebalan tubuh. Sepertinya faktor genetik yang diwariskan dapat memepengaruhi biologi dari host atau sel kanker mereka untuk menentukan kemungkinan respon kekebalan; untuk pos pemeriksaan pertama, genetika sel-sel kanker cenderung bertambah dan menjadi lebih rentan terhadap serangan kekebalan tubuh. Dengan demikian, latar belakang genetik dari penderita dapat mempengaruhi kekebalan tubuh responsif, tidak hanya dengan mempengaruhi fungsi normal sel kekebalan tetapi juga secara langsung mempengaruhi sel kanker biologi.
Tantangan masa depan dan peluang-peluang
Resep identitifikasi sederhada antra lain; 1. Mempelajari tumor bersama dengan sirkulasi perifer, 2. Mempelajari latar belakang genetik dari host secara bersama dengan genetika tumor, 3. Menerapkan pendekatan integratis bioinformatika untuk mencari hubungan yang kompleks daripada perbandingan kelas univariate, dimana resep ini akan mengarah kepada pemahaman tentang respon kekebalan tumor dengan peringatan ; kita perlu menyadarkan mereka yang merancang uji klinis terhadap kebutuhan untuk belajar dari investigasi klinis daripada membatasi pengujian untuk titik akhir yang klinis.
delaarnytha 